В 1768 переехал в Петербург, где работал под руководством Л. Эйлера.

В 1778 опубликовал исследование, в котором впервые установил короткопериодический характер (период 5,6 года) орбиты яркой кометы 1770 I, открытой Ш. Мессье. Комета 1770 I вошла в историю астрономии под названием кометы Лекселя. Нашел также, что кометы под влиянием возмущений от Юпитера могут изменять свои орбиты с эллиптических на параболические и обратно. Установил, что открытый в 1781 В. Гершелем новый небесный объект — не комета, как предполагал Гершель, а планета (Уран). Исследуя неправильности в ее движении, пришел к заключению о существовании еще более отдаленной планеты.

Согласно Большой французской энциклопедии, он был выдающимся математиком своего времени, пополнившим сферическую тригонометрию оригинальными и интересными результатами, которые он использовал для исследования движения планет и комет. Его имя носит одна из теорем о сферических треугольниках.

Лексель был одним из самых плодотворных членов Российской академии наук того времени, опубликовав 66 работ за 16 лет, которые он там проработал. Леонард Эйлер высоко отзывался о его работах: «Кроме Лекселя такую статью мог бы написать только Даламбер или я». Даниил Бернулли также хвалил его работы: в письме Иоганну Эйлеру он отмечал: «Я люблю работы г. Лекселя, и глубокие, и интересные, ценность которых ещё повышается его редкой скромностью, украшающей великих людей».

Лексель не обзавёлся семьёй и был очень дружен с Леонардом Эйлером и его семьёй. Он был с Эйлером, когда тот умер, и сменил его на посту заведующего математическим отделом Петербургской академии наук, но сам умер на следующий год. В его честь названы астероид (2004) Лексель, а также лунный кратер Лексель.